Interview Ruedi Aebersold vom 12.12.2003

Die Systembiologie präsentiert sich als das neue und wichtige Gebiet der Biologie. Warum ist dies so?

Aebersold: Jeder Biologe muss realisieren, dass die Entschlüsselung des Erbguts vieler Lebensformen die Biologie grundlegend verändert hat. Grundsätzlich gesehen können wir davon ausgehen, dass die Gene einer Zelle bekannt sind. Diese Gene beschränken den Raum der Möglichkeiten, was alles in einer Zelle passieren kann. Nun wird es darum gehen, letztlich alle Prozesse in einer Zelle umfassend zu erklären. Das ist eine ganz andere Sichtweise auf das Problem als sich etwa zu fragen, für was ein bestimmtes Enzym in einer Zelle nun genau zuständig ist.

Kann man das so verstehen, dass die klassische Biologie die enorme Vielfalt der Lebenswelt überhaupt erst einmal erfassen und katalogisieren muss, währenddem die Systembiologie die Phänomene des Lebens mit grundlegenden Konzepten aus Mathematik und Physik zu erklären versucht?

Aebersold: Das ist sicher keine falsche Definition. Ein wesentliches Merkmal der Systembiologie ist der Einbezug des quantitativen Gesichtspunktes. Man will einen biologischen Prozess möglichst genau messen und daraus ein Modell schaffen, das diesen Prozess erklärt. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Systemperspektive. Wir wollen beispielsweise möglichst alle Prozesse in einem Bakterium gleichzeitig erfassen und das Zusammenspiel dieser Prozesse erklären.

Vor gut 50 Jahren haben Physiker begonnen, sich für Fragen der Genetik zu interessieren und mit dazu beigetragen, die heutige Genforschung zu schaffen. Auch heute ist ein starkes Interesse von Physikern und Computerwissenschaftlern an biologischen Fragen erkennbar. Dürfte dies zu einem ähnlichen Fortschritt in der Systembiologie führen?

Aebersold: Ein solches Interesse der Physik an der Biologie ist deutlich feststellbar. Viele Physiker glauben, dass heutzutage die wirklich interessanten Fragen biologische Fragen sind. Dies, weil die Fragestellungen in der Physik entweder im wesentlichen gelöst sind oder die Experimente, die zu deren Klärung durchgeführt werden müssten, nicht machbar sind. In der Biologie hingegen hat der enorme technologische Fortschritt dazu geführt, dass man Theorien über biologische Vorgänge früher oder später experimentell prüfen kann. Für Physiker, Computerwissenschaftler und Statistiker bietet sich die Biologie als grosses Feld ungelöster und interessanter Fragen auf, deren Beantwortung eben auch die Expertise solcher Leute brauchen wird.

Wird der künftige Biologe also am Computer arbeiten?

Aebersold: Nein, dies wird nicht der Fall sein. Biologen werden in Zukunft sicher vermehrt mit dem Computer arbeiten, wobei diese Arbeit aber eng mit dem Experiment verknüpft sein wird. Es werden sich Schwerpunkte ausbilden: Einige Biologen werden primär am Computer modellieren, andere Biologen werden in erster Linie Experimente durchführen – aber die beiden Gruppen werden eng kooperieren müssen. Am Institute for Systems Biology in Seattle hat sich folgende Arbeitsaufteilung ergeben: Etwa ein Drittel der Leute sind Theoretiker und Modellierer, zwei Drittel sind klassische Molekularbiologen.

Systembiologie ist also nicht nur theoretische Biologie…

Aebersold: Der Begriff „theoretische Biologie“ hat in der Biologie aus historischen Gründen einen eher schlechten Ruf. Man hat schon seit einiger Zeit theoretische Biologie betrieben, sich dabei aber nicht so sehr um die vorhandenen biologischen Daten gekümmert. Die klassische Biologie wiederum hat primär Daten gesammelt, erfasst und katalogisiert. Auch die Genomik war dieser Tradition verhaftet, man hat mit grossem Aufwand gesucht, welche Gene in bestimmten Lebensformen vorhanden sind. Kernpunkt der Systembiologie ist nun die enge Verknüpfung von experimenteller Beobachtung und Theorie.

Was sind die zentralen Fragen, welche die Systembiologie erklären will?

Aebersold: Eines der Endziele der Systembiologie ist eine umfassende Simulation der Vorgänge in einer Zelle auf einem Computer. Damit soll eine Biologie geschaffen werden, die auch exakte Voraussagen machen kann – etwa von der Art: Wie verändern sich die Prozesse in einer Zelle, wenn deren Umwelt sich auf eine bestimmte Art manipuliert wird? Beginnt die Zelle zu wachsen? Welche Stoffe wird sie ausschütten? Welche Gene werden aktiv? Wir haben die Zelle dann verstanden, wenn wir sie umfassend modellieren können und das Modell Voraussagen erlaubt, die dann tatsächlich auch eintreffen. Dies bedingt auch, dass wir einige zentrale Begriffe in einem exakten Sinn verstehen müssen. Beispiele sind: Was heisst biologische Komplexität? Wie ist „Robustness“ möglich? „Robustness“ bezeichnet das Phänomen, dass Lebensprozesse innerhalb gewisser Grenzen unterschiedlich ablaufen können, doch der Prozess an sich für die Zelle derselbe bleibt. Um solche Fragen zu beantworten, sollte sich die Systembiologie zuerst einmal auf möglichst einfache Organismen konzentrieren, beispielsweise Bakterien. Mäuse sind schon viel zu kompliziert.

Sie erwarten also neue Antworten auf die Frage „Was ist Leben?“

Aebersold: In der Tat. Wir wissen ja heute, dass eine lebende Zelle nicht dadurch entsteht, indem man alle Substanzen, die man in einer Zelle findet, in eine Membran einschliesst. Der Kern liegt in der Organisation dieser Substanzen, welche sich im Verlauf der Evolution herausgebildet hat.

Können Sie abschätzen, was man bereits versteht?

Aebersold: Die Antwort auf diese Frage kommt auf die Systemebene an, die man betrachten will. Auf der Ebene der Gen-Entschlüsselung hat sich gezeigt, dass man im Schnitt von einem Drittel der Gene eines Organismus nicht weiss, wofür sie zuständig sind. Diese Systemebene kennt man also zu zwei Drittel. Will man aber wissen, wie die Netzwerke zur Regulierung dieser Gene sowie die Netzwerke der Prozesse, in welche die Genprodukte eingehen, aussehen, so ist das Wissen viel, viel geringer.

Wird die Systembiologie nicht auch zu einer veränderten Sichtweise auf das Leben führen?

Aebersold: Es besteht in der Tat die Gefahr, dass man Lebensvorgänge zu stark aus einer quasi Ingenieur geprägten Perspektive betrachten will. Doch das Leben ist im Verlauf der Evolution entstanden und – abgesehen vom Standpunkt der Kreationisten – nicht Ergebnis einer Konstruktion. Wir können also beispielsweise nicht davon ausgehen, dass all das, was wir in einer Zelle finden und messen, wirklich einen Zweck hat. Es könnte sich um ein Überbleibsel der Evolution handeln. Solche Aspekte müssen wir in unseren Theorien einbeziehen.

Was muss ein Systembiologe können?

Aebersold: Ich denke, das Anforderungsprofil lässt sich in drei grundlegende Bereiche trennen: Erstens wird es gute Experimentatoren brauchen – Leute, die in der Lage sind, ein biologisches System gezielt zu manipulieren und Hypothesen, welche Theoretiker ersinnen, testen können. Zweitens wird es Leute brauchen, welche Messapparaturen konstruieren können, die eine möglichst umfassende Erfassung eines biologischen Prozesses erlauben. Wir wollen beispielsweise die Konzentration aller Proteine, die zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Zelle sind, messen können. Dies ist eine enorme technologische Herausforderung. Drittens wird es Leute brauchen, welche aus der enormen Menge an Daten, die wir gewinnen werden, das Wichtige herauslesen können – also Theoretiker und Spezialisten der Datenanalyse.

Ein solches Anforderungsprofil wird kaum jemand erfüllen können…

Aebersold: Natürlich ist es eine Idealvorstellung, dass eine Person alle drei Fähigkeiten in sich vereint. Erwarten müssen wir aber, dass der Spezialist eines dieser drei Gebiete die Fähigkeit hat, mit den Spezialisten der beiden anderen Gebieten kommunizieren zu können. Diese Fähigkeit ist entscheidend, wie sich aufgrund unserer Erfahrungen in Seattle ergeben hat. Wir haben deshalb bereits bei der Bauweise unseres Instituts darauf geachtet, dass der wissenschaftlichen Austausch zwischen den Gruppen passieren kann – etwa durch offene, transparente Räume. Wir wollten nicht, dass jeder „sein“ Labor hat, sondern dass Leute mit verschiedenen Expertisen am selben Ort arbeiten und sich austauschen können. Dies hat sich als sehr erfolgreich erwiesen.

Welche Bedeutung wird die Nanotechnologie für die Systembiologie haben?

Aebersold: Hier wird es zweifellos grosse Berührungspunkte geben. Alle unsere heutigen Messungen sind eigentlich Durchschnittsmessungen, indem Substanzen aus Millionen von Zellen extrahiert werden. Man weiss aber, dass sich jede Zelle in einem Zellverband anders verhält, wenn die Umweltbedingungen ändern, abhängig von ihrem Alter, vom genauen Zelltyp, etc. Könnten wir Zellen einzeln messen, würden sich ganz neue Möglichkeiten eröffnen. Hier sehe ich ein wichtiges Anwendungspotenzial der Nanotechnologie.

Wird die Systembiologie auch die Medizin erneuern?

Aebersold: Man sollte keine kurzfristigen Erwartungen wecken. Längerfristig wird aber die Systembiologie unser Verständnis von Medizin und Pharmazie grundlegend verändern. Heute ist es so, dass wir in den meisten Fällen nicht wirklich wissen, warum ein Medikament oder eine Therapie wirkt. Kennt man aber die Prozesse innerhalb der Zellen und der Organismen, so ermöglicht dies die Entwicklung von Wirkstoffen, welche genau dort eingreifen, wo etwas im Fall einer Krankheit schief läuft.

Kann die Systembiologie also helfen, neue Medikamente zu finden?

Aebersold: Es ist schwierig, solche Voraussagen zu machen. Aufgrund der Genanalyse hatte man ja die Erwartung, dass man die Ansatzpunkte für Wirkstoffe – so genannte drug targets – weit präziser und schneller bestimmen kann und es einfacher werden wird, neue Medikamente zu finden. Nun hat sich aber herausgestellt, das die Sache nicht so einfach ist. Auch heutzutage werden medizinische Wirkstoffe in erster Linie dank dem Zufall gefunden. Verstehen wir aber die Prozesse innerhalb einer Zelle oder eines Organismus, so ist es plausibel, dass es einfacher werden wird, neue Medikamente zu finden.

Für die Pharmaindustrie also ein guter Grund, in die Systembiologie zu investieren…

Aebersold: Es wäre eine falsche Erwartung, dass dank der Systembiologie massenhaft drug targets gefunden werden. Längerfristig kann man optimistisch sein, doch die Pharmaindustrie braucht heute kurzfristigen Erfolg. Die Entwicklung eines Medikamentes braucht heutzutage 800 Millionen Dollar und die Milliardengrenze wird bald erreicht. Diese enorme Kostenentwicklung ist ein Hinweis darauf, dass die Möglichkeiten der heutigen Methoden für die Suche neuer Wirkstoffe weitgehend ausgeschöpft sind. Der wesentliche Punkt ist, dass man einen prinzipiell neuen Weg für die Entwicklung von Medikamenten finden muss. Dies ist meines Erachtens letztlich nur im Rahmen der Systembiologie möglich.

Kurzfristig wird die Systembiologie also nicht zum medizinischen Fortschritt beitragen können?

Aebersold: So kann man das nicht sagen, denn die Entwicklung neuer Medikamente ist ja nur ein Aspekt des medizinischen Fortschritts. Nehmen wir das Beispiel Krebs: Gegen diese Krankheit steht heute eine breite Palette von Behandlungsmöglichkeiten bereit. Deren Erfolg hängt in erster Linie vom Zeitpunkt ab, wenn diese zur Anwendung kommen. In der Frühphase von Krebs erreicht man bei gewissen Krebsarten Heilungschancen von nahezu 100 Prozent, in der Spätphase hingegen sinken die Heilungs- und Überlebenschancen stark. Kann man also Krebs früh erkennen, hat man schon viel gewonnen. Biologische Prozesse in Krebszellen verlaufen anders als in gesunden Zellen. Kennen wir diese Prozesse, lassen sich Markierstoffe finden, die zur Früherkennung bestimmter Krebsarten dienen könnten. Ein Anwendungsbereich der Systembiologie wäre es demnach, typische Marker für eine Früherkennung von Krebs zu finden.

Systembiologie wird weltweit zum Renner. Kommen die Schweizer Programme für den Aufbau der Systembiologie nicht zu spät?

Aebersold: Nein, das denke ich nicht. Jetzt ist die richtige Zeit dafür, in drei Jahren wird es zu spät sein. Abgesehen von Seattle gibt es noch nirgendwo ein funktionierendes Institut für Systembiologie. Mancherorts ist vielleicht das Geld gesprochen worden oder die Gebäude bestehen, doch wirklich zu arbeiten begonnen hat man noch nicht. Die Schweiz ist also dabei – aber die Konkurrenz, vor allem jene der US-amerikanischen Universitäten. Wichtig ist, dass man schnell und koordiniert vorgeht. Eine Konkurrenz zwischen Zürich und Basel wäre da sicher das falsche Signal.

FRAGEN ZU BASEL

Was sind Ihre konkreten Perspektiven in der Schweiz?

Aebersold: Ich fange mit meiner Gruppe im Herbst 2004 in Zürich an.

Und nicht in Basel?

Aebersold: Nein, das ist nie zur Diskussion gestanden. Meine Anstellung sah von Anfang an Zürich als Standort vor und ich habe auch all meine Pläne auf diesen Standort ausgerichtet.

Warum gehen Sie nach Zürich?

Aebersold: Ein wichtiger Punkt für mich war, dass hier ein Umfeld vorhanden ist, das einen erfolgreichen Aufbau der Systembiologie ermöglicht. Zürich hat eine starke Biologie, was durch die Kooperation zwischen Universität und ETH Zürich weiter gefördert wurde. Insgesamt sollen etwa fünf Professuren im Umfeld der Systembiologie in Zürich geschaffen werden.

In welchem Zusammenhang stehen diese Aktivitäten mit dem geplanten Institut für Systembiologie in Basel?

Aebersold: Über die diesbezüglichen Details bin ich nicht informiert. Ich weiss, dass in Zürich seit etwa zwei Jahren der Plan bestand, Systembiologie aufzubauen. Dass nun auch in Basel ähnliches entstehen soll, ist sicher keine schlechte Sache. Ich persönlich halte es für wichtig, dass man mit dem Aufbau der Systembiologie in der Schweiz nicht zuwartet. Zeit ist hier ein sehr kritischer Faktor, weil die Konkurrenz mit den grossen amerikanischen Zentren sehr gross ist. Es gibt wenig gute Leute in diesem Gebiet und diese sind sehr gefragt.

Die Vorstellung war aber, dass auch in Basel die Aktivitäten im kommenden Jahr anfangen sollen…

Aebersold: Von der Basler Initiative hatte ich erstmals diesen Sommer gehört – also zu jenem Zeitpunkt, als ich definitiv zusagte, nach Zürich zu kommen. Meines Wissens hat die Basler Initiative den Plan, in Zürich die Systembiologie aufzubauen, nicht wesentlich verändert. Es ist auch nicht geplant, an der ETH in Zürich ein Departement Systembiologie aufzubauen. Die etwa fünf Professuren, die der Systembiologie zugeordnet werden sollen, stammen aus verschiedenen Departementen. Die Planung in Basel scheint parallel zu diesen Aktivitäten zu laufen. Ob und wie die beiden Aspekte zusammengeführt werden, wird sich in der Zukunft zeigen. Jedenfalls ist bisher nie eine Diskussion geführt worden, inwiefern die Arbeit meiner Gruppe in Zürich in die Aktivitäten in Basel eingebunden werden sollte.